从研究进展到指南变迁，谈谈卒中二级预防的降脂标准

卒中是中国的第一大死因，中国卒中学会发布的流行病学调查数据表明，我国现有脑卒中患者1494万人，每年新发病例330万人；每年脑血管病死亡154万人，存活者中80%左右留有不同程度的功能障碍。最新的全球疾病负担（GBD2017），卒中的总死亡数从2007年的529万上升到2017年的617万。中国卒中的复发率高达17.7%，远远高于欧美人群。有效的二级预防则是减少卒中复发和死亡的重要手段，而降脂治疗则是二级预防的手段之一。

追根溯源：回顾早期研究

为什么要强调缺血性中卒中/TIA的降脂治疗？于2003年发表的关于他汀药物的随机试验，评估了他汀降低LDL-C预防卒中的作用，研究显示LDL-C每降低10%，卒中相对风险下降15.6%，而且LDL-C降低与卒中风险降低之间的统计学上的显著差异性。

那么LDL-C到底降到多少合适呢？对于指南影响最深远的莫过于SPARCL研究。SPARCLLDL-C亚组分析显示，LDL-C降幅≥50%可进一步降低卒中风险；降至1.8mmol/L，卒中再发风险显著降低28%。该分析为探索性亚组分析，这些结果仅能提示带来更多获益的LDL-C水平，但目标水平仍未确定。此外，SPARCL卒中亚型分析显示，各缺血性卒中亚型再发卒中风险一致降低；SPARCL卒中性别亚组分析显示，不同性别的再发卒中风险一致降低；SPARCL老年亚组分析显示，老年人群再发卒中/TIA风险同样降低。该研究推动了国内外的指南更新，而且是唯一推动2014年AHA/ASA指南更新的研究。

2014年的SAMPRIS研究表示，强化降脂/L是降低风险的关键之一。该研究也推动了中国指南的更新，由颅内动脉粥样硬化性狭窄（狭窄率在70%-99%）导致的缺血性卒中/TIA患者，推荐目标值为LDL-C＜1.8mmol/L（70mg/dL）。

在2014年AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南血脂管理中提到，卒中达标研究（TreatStroketoTarget，TST）已在2010年3月开始启动，目的是在缺血性卒中/TIA患者比较LDL-C70mg//dL对血管事件的影响，该研究的结果尚未公布，这一研究有望为卒中或TIA二级预防的LDL-C降脂治疗提供直接证据。

指南是如何一步步变迁的？

◆国内外早期指南◆

2006年AHA/ASAAHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南（以下简称AHA/ASA美国卒中指南）肯定了他汀防治卒中的作用，缺血性卒中或者TIA患者推荐/L，合并多种危险因素的极高危患者推荐/L。

2008年AHA/ASA美国卒中指南推荐动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA应接受他汀强化降脂治疗。

无独有偶，2010年中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南（以下简称中国卒中二级预防指南）建议伴胆固醇升高的缺血性卒中/TIA患者/L或者降幅30%-40%；伴有多种危险因素或者颅内外动脉粥样硬化证据患者/L或降幅＞40%。

◆指南变迁——首次提出LDL-C降幅≥50%◆

2011年AHA/ASA美国卒中指南首次提出LDL-C降幅≥50%的概念，指出LDL-C是卒中二级预防的重要指标，建议伴有动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA，但是无已知冠心病的患者推荐LDL-C降幅应≥50%或者LDL-C目标值＜1.8mmol/L（70mg/dL），即“1850”。

2013年ACC/AHA美国血脂异常治疗指南减少成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南建议ASCVD患者（包括动脉粥样硬化缺血性卒中/TIA）需采用高强度他汀降脂LDL-C≥50%。2014年AHA/ASA美国卒中指南基于2013年ACC/AHA指南，还强调了高强度他汀的强化降脂治疗策略。

◆指南变迁——不再设LDL-C目标水平◆

关于LDL-C的目标水平这一数值，一直处于探索阶段，在2014年ACC/AHA血脂指南指出，治疗目标是降低卒中复发，而非LDL-C达标，并且不再设定LDL-C目标水平不再设定LDL-C目标值。

2015年发布的中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南（2014）建议，无论是否伴有其他动脉粥样硬化证据的患者，高强度的他听药物，长期治疗，推荐“1850”更有效。

在这期间，国内外指南强调他汀治疗，但是并未强调具体降脂水平。2019年AHA/ASA美国卒中最新指南仍然沿袭既往的降脂建议，对于75岁或更年轻的ASCVD患者，应开始或者继续高强度的他汀药物治疗，以使LDL-C降低≥50%。

降脂目标水平是否还有挑战余地？

1月2日，权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM，影响因子70.670）发布了一项关于卒中二级预防的降脂目标值的对比研究，该研究将降脂目标值LDL-C降脂70mg/dL和100mg/dL进行对比，主要复合终点包括缺血性卒中、心肌梗死、导致冠状动脉紧急血运重建或颈动脉血管重建的新发症状、心血管因素所致死亡。

70mg/dL组中共121例患者（8.5%）出现主要复合终点事件，100mg/dL组共156名患者（10.9%）出现主要终点事件（校正危险比为0.78；95%；P=0.04），且随着降脂治疗越久，两组的风险差异越大。安全性方面，特别强调颅内出血和糖尿病，两组无显著差异。

患者进一步强化降脂（比如降到LDL目标水平为50mg/dL）是否能有更大获益，进一步的更大剂量的他汀治疗或联合其他降脂药物是否会让患者产生更严重的不良反应，因此增加的药物负担是否能获得更好地疗效，这些暂时都是未知的，还需进一步研究。如此看来，与其不断向卒中二级预防的降脂目标值发起挑战，也许人们应该做好的是更良好的生活方式以及个体化治疗。

小结

脑卒中患者二级预防的降脂标准现在处于保守的状态，仍在探索阶段。随着医学的进步，即使是作为业界风向标的指南，也仍然会不断得到修订，以满足当前的临床需求。目前仍有医生和学者在不断努力，挑战降脂治疗的真正下界。让我们一同期待更多的研究结果，也许下一项研究就会成为改写指南的重要依据。

参考文献：

[1]AmarencoP,LabreucheJ,LavalleeP,:SystematicReviewandUp-to-DateMeta-Analysis[J].Stroke,2004,35(12):2902-2909.

[2]AmarencoP,ientswithstrokeortransientischemicattack:theStrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels(SPARCL)trial[J].Storke2007;38;3198-3204.

[3]KernanWN,entischemicattack:aguidelineforhealthcareprofessionalsfromtheAmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociation[J].;45(7):2916-236.

[4]PierreA,[J].NEJM2020;382:9-19.

[5]2006AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南

[6]2008年AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南.

[7]2010年中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南.

[8]2011年AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南.

[9]2013年ACC/AHA美国血脂异常治疗指南.

[10]中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南（2014）.

[11]2019年AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南.