维生素B9（叶酸）和肠道菌群

维生素B9（叶酸）

维生素B9（叶酸）在细胞代谢和能量产生中起着至关重要的作用。它使甲基化成为可能，从而控制同型半胱氨酸水平。

最佳叶酸摄入量对胎儿发育、肝脏和健康、免疫力等至关重要。它以四氢叶酸的形式存在，是包括DNA和氨基酸合成在内的多种代谢反应的辅助因子。

✦维生素B9有助于维持免疫稳态

调节性T细胞（Treg）表达高水平的维生素B9受体（叶酸受体4[FR4]）。服用抗FR4抗体会导致Treg细胞群的特异性减少，这表明维持Treg细胞需要维生素B9–FR4轴。

在维生素B9减少的条件下体外培养Treg细胞会导致细胞存活受损，抗凋亡Bcl2分子的表达减少，尽管幼稚T细胞仍保留分化为Treg细胞的能力；这表明维生素B9是Treg细胞的生存因子。

与这些发现一致，膳食维生素B9缺乏导致小肠中Treg细胞数量减少。由于Treg细胞在预防过度免疫反应中起着重要作用，喂食缺乏维生素B9饮食的小鼠对肠道炎症的易感性增加。

膳食维生素B9

维生素B9以单谷氨酸和多谷氨酸叶酸的形式存在于饮食中。叶酸-聚谷氨酸酯与谷氨酸单酯脱结合，然后通过叶酸转运体（如质子耦合叶酸转运体（PCFT））在小肠吸收。

在肠上皮中，叶酸单谷氨酸盐在被输送到血液之前转化为四氢叶酸（THF），四氢叶酸是一种活性形式的辅助因子。

细菌维生素B9

肠道细菌从GTP、4-磷酸红糖和磷酸烯醇式丙酮酸合成维生素B9作为THF。细菌性THF通过PCFT在结肠中直接吸收，并通过血液分布到全身。

哪些菌会产生维生素B9呢？

对人类肠道微生物群研究和谷禾数据库预测总结：脆弱拟杆菌、普雷沃氏菌属、艰难梭菌、植物乳杆菌、罗氏乳杆菌、德氏乳杆菌、保加利亚和嗜热链球菌、双歧杆菌属中的一些物种、可变梭杆菌、肠道沙门氏菌具有维生素B9生物合成途径。这表明几乎所有门中的所有物种都会产生叶酸。

膳食中添加双歧杆菌益生菌菌株（青春期双歧杆菌和假链双歧杆菌）可提高叶酸缺乏大鼠和无叶酸培养基大肠中叶酸的生成。

此外，植物乳杆菌、德氏乳杆菌、保加利亚乳杆菌和罗氏乳杆菌可提高缺乏叶酸合成所需成分的细菌培养上清液中叶酸的生成。

维生素B9代谢物防止过敏和炎症

在共生细菌中，维生素B9代谢产物6-甲酰蝶呤（6-FP）是通过光降解产生的。与维生素B2代谢物6-羟甲基-8-d-三嗪一样，6-FP与MR1结合，但与B2代谢物不同，它不能激活MAIT细胞。6-FP的类似物乙酰-6-FP是MR1的拮抗剂，可抑制MAIT细胞活化。

如关于维生素B2的章节所述，6-羟甲基-8-d-三硝基脲嗪可激活MAIT细胞，从而抵御病原体，因此维生素B9代谢物可抑制过度的MAIT细胞反应，并防止过度过敏和炎症反应。

膳食维生素B2和B9与微生物群的组成及其代谢这些维生素的能力之间的定量平衡，可能是理解肠内MAIT细胞介导的稳态的关键。

VB9的健康益处

●胎儿发育

叶酸是研究最好的孕妇补充剂之一，经证明安全有效。在计划受孕前服用对胎儿发育的有益影响可能同样重要。

在胎儿发育的胚胎阶段，叶酸在细胞生长中起着关键作用。孕妇体内低叶酸水平与胎儿异常有关，如神经管缺陷（即脊柱裂和无脑）。

许多临床研究表明，当女性在怀孕前服用叶酸时，神经管缺陷（NTD）的风险显著降低（高达50-60%）。

其他研究发现，当与多种维生素补充剂一起服用时，叶酸可以将先兆期先天性心脏病、唇裂和其他异常的风险降至最低。

●降低同型半胱氨酸水平

血液中高同型半胱氨酸浓度（高同型半胱氨酸血症）与心脏病、认知障碍和其他健康障碍的风险增加有关。

单独或与维生素B12和维生素B6联合补充叶酸可以成功降低同型半胱氨酸水平。然而，这些补充剂对心脏病风险的影响并不那么令人信服。

注：将同型半胱氨酸甲基化为甲硫氨酸需要5-甲基-THF（活性叶酸）。

●延缓肾脏疾病

一项针对15000名慢性肾病患者的大型研究发现，依那普利（血压药物）和叶酸的联合治疗在改善肾功能方面比单用依那普利更有效。该研究表明，叶酸可以延缓叶酸缺乏受试者的慢性肾病进展。

在一项针对55600名终末期肾病（ESRD）患者的大型观察性试验中，叶酸补充通过保护心脏和预防其他并发症提高了生存率。

高同型半胱氨酸是终末期肾病患者的一个主要问题，并在很大程度上导致其并发症。叶酸单独或与维生素B6和B12联合使用，在对ESRD患者的多项试验中成功降低了同型半胱氨酸水平。

●减少甲氨蝶呤副作用

叶酸可以减少甲氨蝶呤（一种化疗和免疫抑制药物）的毒副作用，而不影响其疗效。

在银屑病、类风湿性关节炎和其他疾病的治疗中，它可以防止肝损伤并减少消化症状，如恶心和呕吐。

✦可能有效：

●抑郁症

根据一项荟萃分析，抑郁症患者的叶酸水平较低，这种维生素的饮食摄入也较低。叶酸参与5-羟色胺和多巴胺的合成。这些神经递质的失衡会导致抑郁和焦虑症。

在对590多名抑郁症患者进行的四项试验中，叶酸对大脑中的5-羟色胺能受体具有刺激作用，并提高了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）的反应性。

22名饮食障碍患者的叶酸水平升高导致抑郁症状显著改善。

●降血压

根据12项临床试验的荟萃分析，高剂量叶酸补充（6周内每天至少5mg）可能会略微降低收缩压（较高值）并改善血管功能。

●降低失明风险

年龄相关性黄斑变性（AMD）是美国老年人失明的主要原因之一。在一项对5442名老年女性的研究中，在7年内联合摄入叶酸/维生素B6/维生素B12可降低35-40%的AMD风险。

●生育率

叶酸在DNA合成中的作用对胚胎发育和存活至关重要。

根据对71名参与者的初步试验，叶酸途径基因多态性（即MTHFR）可能导致女性生育并发症。在接受不孕治疗的妇女中，卵泡液叶酸浓度与较高的受精率、卵母细胞质量和活产有关。

在一项针对211名参与者的研究中，有生育问题的男性在叶酸和锌联合治疗后精子数量增加了74%。较高的叶酸摄入与男性异常精子（可能干扰受孕）的频率较低有关。

在豚鼠中，发现短期叶酸缺乏会显著降低繁殖性能。

●白癜风

在115名白癜风患者的两项试验中，长期补充维生素B9和B12显著改善了皮肤色素沉着。强调了阳光照射的重要性。

✦一些证据尚不足的发现：

●大脑保护

叶酸对正常的大脑发育和功能至关重要。低血叶酸水平可能与老年人、癫痫患者和精神病患者的认知下降症状相关。

它们还与大脑皮层的退化有关，大脑皮层是协调学习和记忆的区域。这可能是由于同型半胱氨酸水平升高所致，同型半胱氨酸对神经元有毒，并与神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病、中风和癫痫发作。

在细菌性脑膜炎（覆盖大脑和脊髓的衬里肿胀）的动物模型中，增加叶酸水平可以保持记忆功能并防止额叶皮质的氧化损伤。六个月叶酸补充显著改善了180名轻度认知障碍老年人的IQ分数、短期记忆和运动技能。

另一方面，一项针对276名老年人的研究表明，降低同型半胱氨酸的补充剂（B6/B9/B12）对认知功能没有益处。在一项针对3718名老年人的大型观察性试验中，叶酸摄入量越高，认知能力下降越快。

还需更多研究阐明增加叶酸摄入量与认知功能之间的联系。

●发育障碍

由于叶酸是胎儿大脑发育所必需的，因此叶酸缺乏与神经发育缺陷有关，包括自闭症和精神分裂症。

许多儿童发展研究（总共超过10万名参与者）揭示了产前叶酸补充与儿童孤独症、语言迟缓和社会问题的发生呈负相关。

在对65名大脑叶酸水平低的孤独症儿童进行的两项试验中，服用叶酸（另一种形式的叶酸）后，症状改善，氧化生物标志物减少（与孤独症的进展有关）。

●肝损伤

动物和人类研究的证据支持低血叶酸水平与氧化应激、肝损伤和癌症之间的因果关系。

过量饮酒是肝病和癌症的已知风险因素。叶酸消耗引起的氧化应激是一个主要的潜在机制，已知叶酸缺乏与酒精性肝病相关。

在动物研究中，叶酸逆转了酒精对肝脏的有害影响，可能是通过帮助维持蛋氨酸和谷胱甘肽水平，这对肝脏排毒很重要。

●听力损失

一项对26200多人进行的观察性研究发现，60岁以上的人摄入更多叶酸可能会降低年龄相关性听力损失的风险。

●砷中毒

长期接触砷会增加癌症、心脏病和中风的风险。

对130名接触砷的成年人进行的一项研究发现，补充叶酸能够通过促进尿砷排泄来降低血砷水平。

●叶酸与癌症

叶酸辅酶调节DNA甲基化，这对控制基因表达和细胞分化至关重要。这一过程中的异常与突变和癌症的发生有关。

在许多观察性研究中，富含叶酸的饮食与多种癌症（即乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌和食管癌）呈负相关。

然而，过量摄入叶酸（高于正常饮食范围）实际上可能会加速癌症患者的肿瘤生长，这表明叶酸在癌症发展控制中的作用更复杂，取决于具体剂量。

叶酸的作用似乎也取决于细胞转化的状态。在大肠癌动物模型中，发现补充叶酸可以防止正常组织中的癌症发展，但可以促进先前存在的异常组织生长区域中的肿瘤生长。

考虑叶酸补充的剂量和时间至关重要。虽然最佳叶酸摄入可能在癌症预防中发挥作用，但现有证据不支持使用叶酸补充剂能够治疗或预防癌症。

VB9与药物的相互作用

大剂量（例如3900毫克/天）非甾体抗炎药（阿司匹林、布洛芬和对乙酰氨基酚）可能会抑制叶酸结合和代谢。

长期使用抗惊厥药物会干扰叶酸吸收。

维生素C可以通过限制叶酸在胃中的降解来提高叶酸的生物利用度。过量的叶酸可能掩盖维生素B12或铁的缺乏。

与用于精神疾病或癫痫的抗癫痫药物一起服用叶酸可能会降低这些药物的血清水平。

叶酸还可能降低溃疡性结肠炎治疗柳氮磺吡啶的效果，并与锌和维生素B6相互作用。

VB9过多导致

由于叶酸是水溶性的，很容易通过尿液排出体外，因此毒性风险相对较低。足量的叶酸补充剂是安全且耐受性良好的。

过多的维生素B9可能出现的症状包括易怒、失眠、不适、肠功能障碍、运动障碍、疼痛或麻木、癫痫发作、皮肤反应、瘫痪等。

在健康个体中，高剂量叶酸（15毫克/天）持续1个月与睡眠障碍、精神混乱和胃肠道影响有关。

过度使用叶酸也可能增加患肺癌或前列腺癌的风险。

VB9缺乏导致

缺乏维生素B9可能引起大量的痤疮、舌头痛、在嘴角开裂、疲劳、花白头发、口腔溃疡、烦躁、食欲不振、苍白的肤色

维生素B9缺乏也会增加患肠癌和宫颈癌的风险。

由于红细胞对维生素B9的高需求，维生素B9缺乏会导致巨幼细胞性贫血。维生素B9缺乏症还通过将细胞周期阻滞在S期并增加DNA损伤的频率，在体外抑制人类CD8+T细胞的增殖。

缺乏的原因可能是：

新鲜水果、蔬菜和谷物的食物摄入量低是造成短缺的主要原因。

此外，过度烹饪食物有时会减少维生素。

世卫组织/粮农组织建议成年人每天摄入400微克维生素B9。美国国立卫生研究院建议母乳喂养的母亲每天需要500微克，青少年和怀孕女性每天应该摄入600微克。

内脏肉（牛肝）、深绿叶蔬菜、芦笋、抱子甘蓝、坚果、豆类（大豆、白豆、鹰嘴豆、扁豆）、牛油果、西兰花、甜菜、柑橘类水果、橙子、卷心菜、鱼（三文鱼）、绿豆、芥菜、菠菜、萝卜、全谷类、海藻、香菇、秋葵

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